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Science重大成果:细胞分化的通用规则

日本RIKEN牵头的国际合作项目FANTOM(Functional Annotation of the Mammalian Genome)在本期Science杂志上发表了一项具有里程碑意义的新成果。


研究人员对不同细胞类型的RNA表达进行了广泛的分析。他们发现,当细胞经历表型改变(比如细胞分化)时,最开始活化的是增强子区域。增强子是一种重要的调控开关,一般离自己激活的基因比较远。


细胞进行分化或者应答外界刺激的时候,会发生受到严格控制的转录改变。在这一过程中有两种调控元件在起作用,位于调控基因附近的启动子,和远离调控基因的增强子。不过,人们此前并不清楚这两种元件的作用顺序,推测它们差不多同时起作用。


研究人员让19种人类细胞和14种小鼠细胞经历不同类型的改变,并在这一过程中进行检测和分析。他们发现,是增强子活化触发了一系列后续事件,最终显著改变细胞的表型。


研究显示,在细胞受到刺激后的头15分钟增强子激活,30-100分钟特定调控基因(转录因子)被激活,然后其他基因陆续激活促成一系列改变。这项研究中的所有细胞都共享这一模式,说明这是细胞分化背后的一种通用规则,适用于所有哺乳动物细胞。


研究人员使用自己开发的CAGE技术,在不同类型的细胞改变中,检测了转录的起始情况,涉及了干细胞终末分化、以及细胞对生长因子或病原体刺激的应答。


这是FANTOM项目取得的又一个突破性成果。2014年三月,该项目团队也是用CAGE技术鉴定了绝大多数哺乳动物细胞使用的启动子和增强子。现在他们又通过CAGE技术明确了这两种元件的作用顺序。


“这是一个振奋人心的发现,可以帮助我们更好的理解细胞的适应和分化,”文章的第一作者Erik Arner说。


“现在我们认识到增强子的主导作用,可以在此基础上改进方法,推动胚胎干细胞和iPS细胞的分化。增强子能诱导出组织特异性的基因表达,可能还涉及了表观基因组的改变。因此,增强子活性可能是有效细胞操纵的关键,”RIKEN的Yoshihide Hayashizaki在谈到这项研究的意义时说。


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