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心血管药物的 2014:新药、老药和不太有趣的药

这是一个比较容易的选择。本年度新药是 LCZ696,一款即将来临的诺华心衰药物。今年初,只有几位心衰专家注意到这款药物,心衰领域或华尔街甚至没有一位专家认为这款药物可能会成为一款重磅炸弹级药物。若有的话,是预测这款药物可能会加入最近的一连串心脏病新药失败的行列中,特别是因为 LCZ696 是一款与百时美施贵宝Omipatrilat 化学结构类似的药物,后者算是有史以来最壮观的药物失败之一。


当时是三月份的最后一天,正值美国心脏病学会会议召开,诺华发布了一篇新闻稿,称 LCZ696 关键的 3 期试验 PARADIGM HF 基于数据监察委员会的建议已提前停止,因为心血管死亡及心衰住院的合并主要终点明显降低。最初公告只产生了适度的兴趣,因为当时许多观察家在该临床试验提前停止时持怀疑态度。有太多情况,结果不支撑或反应统计上的显著性差异,这种差异可能不会转化成临床意义。


但后来的一天情况发生的转变,当时该试验的共同主要研究者 Packer 将我拉到另一个美国心脏病学会会议上,使我知道临床试验的申办者实际上淡化了完整结果的重要性。Packer 告诉我,“新闻稿暗示试验因主要终点而停止,但情况不是这样,试验停止仅仅是因为试验对心血管死亡率一个有说服力的效果,我的热情是基于该非常有说服力的效果。”


正是这一点消息,促使我及其他人初始推测 LCZ696 可能会成为一款重要产品。在接下来的几个月,兴奋及期望日益增长。在 8 月底的欧洲心脏病学会会议上,实际结果的发布成为一个重要事件。尽管有来自怀疑论者的一定阻力,但目前为止的普遍共识是该试验经受住了严厉批评。现在看来,LCZ696 作为心衰治疗的黄金标准可能随时准备替代 ACE 抑制剂和 ARBs。那是一个重大的事情。


很难说 LCZ696 在真实世界中究竟会有多么大销售规模。分析师目前通常把其视为一款重磅炸弹级药物。我认为他们很可能是对的,但在 PARADIGM HF 未经过 FDA 彻底审查之前我是不会感到称心的。总是会有风险的,可能会突然出现一些问题,这些问题可能会毁灭或重挫这款药物。


一种可能是,这款药物可能会有增长痴呆的风险,基于在动物身上进行的研究,这种风险比较遥远,但不是不可能。你可能确信 FDA 与其他人将会非常细致地寻找像这样类似的问题。并且要记住,可能会有类似那样问题的一个早期信号而破坏或严重推迟药物的批准或申请资料接收。这款药物的年销售额预测从 10 亿美元或 20 亿美元到 60 亿美元不等。我尽量不去预测未来。过去是难以理解的。


本年度心脏病老药


说到过去。如果 LCZ696 是本年度新药的话,那么依折麦布(Ezetimibe)毫无疑问是今年的老药。

LCZ696 代表了心脏病学的未来。相反,依折麦布代表了过去,特别是有争议、丑闻及巨大失误的过去十年。幸运的是,IMPROVE-IT 在 11 月份美国心脏病学会会议上的最终发布预示着这一悲惨时代的结束。对于 IMPROVE-IT,我在过去写了很多,所以我不想再次重复。简单的说,在 12 年之后,我们终于知道依折麦布有作用。下面是 Mann 对依折麦布的总结:


依折麦布收益很小,能使主要终点风险(由心血管死亡、心脏病发作、需要住院治疗的不稳定心绞痛、冠状血管再生及中风组成)降低 6.4%。在高风险受试者中,这可以转换成 2% 的绝对收益。显要的是,全因死亡或心血管死亡率没有降低。令人遗憾的是,我们等到这款药物获批 12 年之后才发现它是否能够改善结局。


本年度不太有趣的心脏病药物


对于伊伐布雷定,没有什么事情是真正有趣的,这款药物在欧洲由 Servier 以 Corlentor 和 Procoralan 为商品名上市销售,在欧洲这款药物被批准用于心衰及稳定型心绞痛。在美国它未被批准使用,但安进正在开发这款药物用于心衰适应症。该药通过抑制心脏自然起搏点(窦房结)所谓的“有趣”电流而延缓心率,但今年有关这款药物的消息除了有趣之外没有其它。


一项非常大规模的试验 SIGNIFY 发现一些令人惊讶又令人不安的结果。这项试验在逾 1.9 万名稳定型心绞痛患者中对高剂量伊伐布雷定进行了测试。虽然总体结果是中立的,但在非常大的症状性心绞痛亚组(超过 1.2 万人)中出现了严重问题。这促使 EMA 进行了一项审查,并得出结论:在与安慰剂相比时,伊伐布雷定心血管死亡及非致命心肌梗死风险有轻微但明显的增长,并有更高的心动过缓风险。


EMA 药物警戒风险评估委员会 (PRAC) 认为,伊伐布雷定只有在患者静息心率每分钟至少 70 次时开始使用。这款药物仅能用于心绞痛的症状缓解,因为它尚未证明可以提供诸如降低心脏病发作或心血管死亡风险的收益。


在巴塞罗那举行的欧洲心脏病学会会议上,SIGNIFY 试验的研究者有一些不规范的事情。在最后时刻,他们拒绝参加一个已计划好的新闻发布会以讨论 SIGNIFY 的结果。他们告诉欧洲心脏病学会称,EMA 已要求他们保持沉默,直到 EMA 调查得出结论为止。但 EMA 对此予以否认,并表示 EMA 决不可以要求 SIGNIFY 的研究者及同行不去讨论或评论他们的试验,研究者可自由公开发表及讨论他们的结果。


但鉴于目前我们对伊伐布雷定的了解,许多与 Servier 或安进没有关系的心脏病专家想知道医生究竟为什么会用这款药物。


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