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Nature:首次活体观察干细胞生成血细胞

在骨髓中,造血干细胞会在不同成熟阶段,通过祖细胞产生大量的、各种各样的成熟血细胞。最近,来自德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家开发出一种方法,给小鼠造血干细胞添加荧光标记,可以从外面打开这个荧光标记。他们使用这一工具,首次在一个活的有机体内观察到,干细胞在正常情况下如何分化为成熟的血细胞。根据这些数据,他们开发出一种造血动力学数学模型。研究人员将相关研究结果发表在2月11日的《自然》杂志(Nature),他们报道称,血液生成的正常过程,与科学家使用干细胞移植数据所假设的过程不同。


自古以来,人类已经知道血液对于生命是如何的重要。自然主义者数千年来一直都在推测人体血液供应的来源。几个世纪以来,肝脏被认为是产生血液的地方。然而,在1868年,德国病理学家Ernst Neumann在骨髓中发现了未成熟的前体细胞,发现骨髓原来是血细胞形成的真正部位,也被称为造血作用。延伸阅读:利用造血干细胞再生能力的关键蛋白。


德国癌症研究中心的Hans-Reimer Rodewald教授说:“然而,在过去的几十年里,对造血作用的几乎所有研究都存在一个问题,那就是,研究受细胞培养实验或小鼠移植的限制。我们现在已经开发出第一个模型,我们可以在一个活的有机体内,观察干细胞成长为成熟的血细胞。”


Rodewald研究小组的Katrin博士,通过将一个蛋白导入发出黄色荧光信号的造血干细胞中,开发出转基因小鼠。通过给予动物特定的试剂,该荧光标记可以随时被打开。相应的,由含有标记的细胞产生的所有子细胞,也发出光信号。


当Busch打开成年动物中的标记时,他们可以看到,至少有三分之一(约5000细胞)的小鼠造血干细胞产生分化型祖细胞。Busch说:“这是第一个惊喜。直到现在,科学家一直认为,在正常状态下,很少有干细胞——大约只有10个——积极参与血液的形成。”


然而,荧光标记要均匀扩散到外周血细胞,需要一段很长的时间,甚至超过了老鼠的寿命。系统生物学家Thomas Höfer及其同事对这些实验数据进行了数学分析,以深入阐释造血干细胞的动力学。他们的分析结果出人意料,在正常情况下,血细胞的补充并不是由干细胞本身完成。相反,它们实际上是由下一个分化步骤过程中发展的第一代祖细胞提供的。这些细胞能够自我再生很长一段时间——但不像干细胞的时间那么长。为了确保该类型细胞群永不用完,造血干细胞必须不定期地产生一些新的祖细胞。


然而,在小鼠胚胎发育过程中,情况是不同的:为了构建系统,各种成熟的血细胞和免疫细胞要发展的更加迅速,并且几乎全部来自干细胞。


通过人为消耗成年动物的白血细胞,研究人员也能够在它们当中加快这一过程。在这些条件下,造血干细胞可增加第一祖细胞的形成,然后立即开始提供新的、成熟的血细胞。在这个过程中,会比长寿淋巴细胞(T细胞,B细胞,自然杀伤细胞)形成高几百倍的所谓髓系细胞(血小板,红细胞,粒细胞,单核细胞)。


Rodewald 解释说:“当我们将我们的标记造血干细胞从骨髓移植入其他小鼠后,在受体小鼠中只有很少的干细胞被激活,许多干细胞丢失了。因此,我们的新数据表明,到目前为止使用移植干细胞得到的结果,肯定无法反映正常的造血功能。相反,移植是一个例外。这表明,在正常情况下我们能观察到一个活有机体中的造血作用,是多么的重要。”


现在,Rodewald部门的科学家,与Thomas Höfer共同合作,也计划使用新的模型来探讨致病性挑战(例如,癌症、恶病质或感染)对血液产生的影响。这种方法也使他们能够对血液干细胞中发生的潜在老化过程进行详细观察,因为它们自然发生在一个活的有机体内。


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