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Cell:华裔女科学家为癌症设下“治疗陷阱”

癌症是一种众所周知逃避治疗的疾病。它可以采用多重身份,累积突变甚至获得或丢失整条染色体来构建出抵抗药物的遗传变异。


这种能够随情况变化发生进化的能力以及一些新的治疗方法可将癌症护理转变成打地鼠游戏,当临床医生在一种疗法之后采用另一种疗法来打击癌细胞时结果只会出现新的耐药形式。


现在,来自Stowers医学研究所的研究人员采用一些理论和实验方法开发出了一种双管齐下的方法,利用进化细胞群的适应特性来对抗它自身。这一方法的目的首先是将细胞群引导进入到一种进化途径中,关闭它有可能抬头的其他开口。一旦以这种方式困住这些细胞,随后就可以将锤子击向剩余的单个目标,永久地除去这些细胞群。


研究人员将她们称作为“进化陷阱”( evolutionary trap)的这种新方法发布在2月12日的《细胞》(Cell)杂志上。这一策略可能不仅适用于癌症治疗,还可以应用于存在耐药问题的其他临床情况,例如真菌感染。


领导这一研究的是Stowers研究所研究员李戎(Rong Li)博士。这位华裔女科学家的教育背景几乎都是在数一数二的高校中完成:1988年毕业于耶鲁大学,1992年加州大学旧金山分校获得博士学位,之后到加州大学伯克利分校进行博士后研究,1994年进入哈佛医学院。


李戎说:“我们知道进化是塑造生物体的原创力。但我们却常常将生物体视作为机器,就好像它们是依照蓝图所构建,且永远不会发生改变。事实上,当我们应对癌症或病原体生物时我们面对着不断适应和发生改变的系统,因此它们是移动的目标。我们需要开发出一些治疗来阻止它们整体进化。”


李戎一直对细胞的进化机制感兴趣,她投入了数年的时间来研究当细胞遭受压力时快速形成的遗传变异类型。近期,她发现了进化细胞所经历的最有效的改变是获得或丢失染色体,这种情况被称作为非整倍性。通过扰乱这些染色体上基因的剂量,细胞可呈现在不断变化的情况下生存必需的一些新特征。


李戎想知道是否有可能将癌症迅速进化的特性转变为弱点。“进化陷阱的概念涉及训练细胞群以降低它们的适应性。你用一种药物来治疗异质性的细胞群,使得只有一个特定类型的遗传变异型存活下来。整个群体或许擅长在这种情况下生长,而同质性会变成它的阿喀琉斯之踵。然后你可以投进第二种药物来彻底改变条件由此靶向它。”


研究的主要作者、李戎实验室的博士生陈广博(Guangbo Chen)在一项原理证明研究中测试了这一方法。首先,他构建出了模拟真菌病原体或人类癌症多样性的酵母种群,用高浓度的根赤壳菌素(Radicicol)处理了这些芽殖酵母。根赤壳菌素是一种天然抗生素和抗真菌剂,可以杀死除获得额外XV染色体拷贝外的所有酵母。陈广博随后搜寻了可有效对抗这种XV染色体获得的药物,锁定了一种叫做潮霉素B(hygromycin B)的药物。他发现组合两种药物治疗酵母能够有效地消灭所有的培养物。


随后研究想看看这种进化陷阱策略是否能够在抗真菌剂无效的情况下改善治疗。人类病原体白色念珠菌可通过获得一条额外的5号染色体臂,对常用抗真菌药物氟康唑(fluconazole)产生耐药。陈广博和同事们在分离自氟康唑耐药患者的白色念珠菌样品中筛查了一千种FDA批准的药物,以寻找能够有效对抗这种染色体异常的药物。他们证实用治疗小儿蛲虫感染的药物扑蛲灵(pyrvinium pamoate)结合氟康唑可以抑制真菌生长。


陈广博说:“许多耐药疾病都包含具有不同染色体拷贝数的细胞群。在这里我们证实可以利用非整倍性来作为药物靶点。”


陈广博和李戎还提出设计一种进化陷阱方法来对抗成人最常见及最致命的原发性脑肿瘤——胶质母细胞瘤。几乎所有的胶质母细胞瘤都携带着额外的一条7号染色体臂或完整拷贝的7号染色体,特异的抗癌药物EGFR抑制剂有可能进一步选择这类非整倍性。在对特异抗癌药物如吉非替尼和埃罗替尼耐药形成耐药的肺癌中也检测到了这一额外的遗传物质。通过分析包含染色体拷贝数和药物敏感信息的大型脑肿瘤数据集,研究人员发现了一种叫做伊立替康(irinotecan)已批准用于结肠癌治疗的药物,有可能对获得7号染色体的癌细胞有毒性效应。


李戎说:“希望我们的研究仅仅是个开始。有大量的数据供我们挖掘来寻找有潜力形成癌症进化陷阱的其他配对药物。我对于更深入地调查能否将这一策略应用于临床治疗尤其感兴趣,并计划与一些临床医生合作找到一些我们可以测试这种方法的途径。”


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