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Genes & Dev:施一公发表细胞凋亡研究新进展

2月1日,施一公研究组与英国MRC分子生物学实验室Sjors Scheres研究组合作在国际权威杂志《Genes & Development》杂志在线发表题为“Structure of the apoptosome: mechanistic insights into activation of an initiator caspase from Drosophila”的学术论文,揭示了黑腹果蝇完整凋亡体的三维结构,为理解其功能提供了重要线索。


细胞凋亡(程序性细胞死亡)与人的生长、发育、衰老以及死亡息息相关。临床数据表明细胞凋亡的异常会导致严重病变,比如癌症、老年痴呆症等等。因此揭示细胞凋亡的分子机理不仅可以加深我们对这一基本生命过程的了解,还可以对开发新型抗癌、预防老年痴呆的药物提供重要线索。


细胞凋亡是半胱天冬酶参与的复杂过程,通过许多的半胱天冬酶激活而执行的。引发剂半胱天冬酶的自动催化激活——以哺乳动物中的半胱天冬酶-9或其直接同源物Dron为例,在果蝇中,是由一种多聚体的接头复合体(称为凋亡体apoptosome)促进的。半胱天冬酶-9或Dronc被凋亡体激活的基本机制仍然还是未知的。


这项研究描述了黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)完整凋亡体在4.0 Å的分辨率的电子低温显微(cryo-EM)结构。通过分析果蝇的凋亡体——包括16个Dark蛋白分子(Apaf-1直系同源物),研究人员揭示了支持2.5-MDa复合体组装的分子决定因素。当缺乏dATP或ATP时,Dronc酶原可能会诱导Dark凋亡体的形成,在该凋亡体内Dronc被有效地激活。在4.1 Å分辨率上,Dark凋亡体的cryo-EM结构与Dronc的半胱天冬酶招募结构域(Dronc-CARD)结合,表明Dronc-CARD的两叠环夹在Dark蛋白质的两个八聚合体环之间。


Dronc-CARD与附近Dark原体的CARD、WD40重复序列之间的特异性相互作用,对于Dronc的活化是不可缺少的。这些研究结果使我们对通过凋亡体激活半胱天冬酶的分子机制,有了进一步的了解


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