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Science:陈志坚院士解开干扰素生成之谜

免疫系统维持着微妙的平衡。当某些感染细胞检测到有入侵物时,它们会利用一种叫做干扰素的分子来振奋机体的防御。免疫系统会响应这一振奋呼喊立即增强它的非特异抗病毒防御,同时启动更特异的二次免疫应答。但干扰素的生成必须受到精细地调控:太多干扰素会激发免疫细胞不加区别地攻击机体自身的细胞。


I型干扰素在免疫防御中发挥着如此重要的作用,机体已知有三条信号通路可响应微生物感染来触动干扰素生成。来自霍华德休斯医学研究所(HHMI)的科学家们在新研究中发现,三条信号通路均利用了一个共同的机制与开启I型干扰素生成基因的蛋白质进行沟通联系。相关研究论文发布在1月30日的《科学》(Science)杂志上。


领导这一研究的是著名华人科学家、美国德克萨斯大学西南医学中心教授、霍华德休斯医学研究所研究员陈志坚(Zhijian 'James' Chen)博士。陈教授主要从事天然免疫过程中细胞信号传导机制的研究,取得一系列前沿领域的突破性成果。2014年当选为美国国家科学院院士。


陈志坚说:“诱导I型干扰素必须受到严密的调控,过度生成干扰素会导致诸如红斑狼疮一类的自身免疫性疾病。事实上,许多参与这些干扰素诱导信号通路的基因发生突变,都与人类的某些自身免疫性疾病有关联。更好地了解触动干扰素生成的这一信号级联反应,可帮助科学家们在未来开发出更好的针对这些疾病的治疗方法。”


陈志坚解释说,三条I型干扰素触动信号通路各自识别一种特异的感染信号。侵入病毒和细菌往往会将它们的遗传物质传送到细胞质中并进行复制,而在细胞质中通常不存在宿主DNA。称作为RIG-I传感蛋白可检测到这一胞质区室中的病毒RNA(这通常表明了存在RNA病毒)。2012年,陈志坚实验室发现了一种叫做cGAS传感器,其可以检测到细菌、DNA病毒和逆转录病毒等各种微生物导入的胞质DNA。而称作为Toll样受体(TLR)的传感器则可检测到核内体中的核酸(这也表明存在病毒感染)。


这三种受体各自与自身的接头蛋白协同作用传送出有入侵物质存在,需要干扰素这一信息。Toll样受体与接头蛋白TRIF协同作用,cGAS受体则与接头蛋白STING一起发挥作用,而RIG-I受体则与陈志坚实验室在2005年发现的接头蛋白MAVS配对。


陈志坚说,一些科学家们曾猜想所有三种接头蛋白都通过激活相同的蛋白——对于诱导I型干扰素至关重要的一种酶TBK1来传递了它们的信号。但不触发干扰素生成的其他一些蛋白也可激活TBK1,使得陈志坚和同事们猜测一定有其他的东西在起作用。


陈志坚实验室的研究生刘思琪(Siqi Liu,音译)获得了关键的观察发现:当接头蛋白受到刺激时MAVS蛋白上的一个位点会标记上磷酸化学基团,这一位点定位的微小区域与STING蛋白的一个区域极其相似。这一由5个氨基酸构成、其中包含3个相同氨基酸的模体(motif)如此之短,以致于很难通过计算分析来发现它。陈志坚说:“如果你不知道你正在找寻什么,很难发现到它。而思琪实际上是用眼睛识别了它。”


在鉴别出这一模体后,研究人员在其他蛋白中搜寻了它。果然,他们分析的来自人类和其他动物的MAVS和STING蛋白都包含这一模体。它也存在于与Toll样受体协同起作用的接头蛋白TRIF,以及开启干扰素生成的转录因子IRF3中。


在一系列的生化实验中,科学家们证实当干扰素检测蛋白RIG-1和cGAS向它们各自的接头蛋白MAVS和STING发送信号时,这一共享的模体会发生磷酸化。由此将IRF3召唤到接头蛋白处使得它被激活。“基本上,接头蛋白磷酸化为TBK1激活IRF3提供了通行证,”陈志坚说。


由于一些生化实验是在试管中完成,这使得研究人员能够详细地检测这些蛋白质的相互作用。为了检测这些相互作用是否影响了细胞响应感染的能力,他们展开了一组新实验来操控细胞内这些信号通路中的一些蛋白,采用遗传工具耗尽它们或是用突变版本替换它们。而研究结果不但支持了他们的MAVS和STING信号通路模型,也支持了Toll样受体/ TRIF信号通路模型。


陈志坚说:“我们提供了一种机制来解释:已知诱导I型干扰素的3个不同的信号通路是如何来激活这一关键转录因子的。”现在,他的研究团队计划通过进一步的生化分析和结构研究来更详细地探讨这一机制。此外,陈志坚也对开发出一些小分子来干扰他的研究团队所发现的这些互作感兴趣。“如果我们能够生成针对这些信号通路的抑制剂,在未来或许可以利用这些分子来作为药物治疗一些自身免疫性疾病。”


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