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Nature:假如抑郁症受到的关注与癌症一样多

如果用对人们的伤害程度作为标准来衡量 郁症(depression)一定会是排名最靠前的那哪一种疾病应该获得我们最大的关注,那么抑 一类疾病。世界上大约有3.5亿人正在受着抑郁症的折磨,所以抑郁症也成为了世界范围内最常见的一种疾病,成为了导致患者丧失劳动力(disability)的最主要的原因,大约有2/3 的抑郁症患者会选择自杀来终结自己的生命。


尽管抑郁症如此常见,但我们却总是有意或无意地忽视了这种疾病。在英国,大约有 3/4的抑郁症患者没有得到诊断或治疗,即便得到了确诊,也只有大约一半的患者能够得到临床治疗的帮助,病情得到缓解。英国纽卡斯尔大学(Newcastle University, UK)的心理医生Tom Foley对此表示,这简直是太不可思议了。如果这种情况发生在肿瘤科,那绝对是重大丑闻。


这种将抑郁症与肿瘤进行对比的情况非常常见。肿瘤也是一种非常可怕的疾病,每年全世界大约有3200万人患上肿瘤,也会有800 万人死于各种癌症,这个数字要远远超过抑郁症。但是至少在发达国家,绝大部分被确诊为肿瘤的患者几乎都会得到医疗帮助。


在科研领域的情况也一样,抑郁症相关的研究工作要远远落后于肿瘤学领域。现如今的肿瘤学研究是一个非常热闹、也非常兴旺的科研领域,科学家们已经发现了无数个与肿瘤相关的遗传突变,也开发出了各种遗传靶向治疗方法和药物,还构造出了多种非常巧妙的动物模型。反观抑郁症研究方向,就完全是另一幅景象了:曾经一度被人们寄予厚望的治疗方案都在临床实验中败下阵来,相关的遗传学研究也是颗粒无收。目前从事抑郁症研究的科研工作者们甚至还在致力于为“抑郁症”下一个科学的定义,以消除大家一直以来对这种疾病持有的误解。


这两个研究领域在科研经费方面的差别也非常大。NIH在2013年在肿瘤方面投入的科研经费达到了53亿美元,可是在抑郁症研究方面投入的经费只有4.15亿美元,在整个精神卫生方面的总投入也只有22亿美元。这种情况并非美国独有,在其他地方也都一样。根据最近刚刚完成的资助方案,欧盟每年在精神卫生方面的投入大约为5430万欧元,约合6740万美元,其中大约有800万欧元是用于抑郁症相关研究的。可欧盟每年给肿瘤研究工作投入的科研经费却高达2.05亿欧元。


没有人否认肿瘤研究应该获得大量的资助和关注,也没人嫉妒肿瘤学领域取得的丰硕成果。从事精神卫生工作的科研人员只希望他们也能够取得一些科研成果,希望投入到精神卫生工作方面的医疗资源能够更多一些。


那么是什么原因让肿瘤和抑郁症有着如此不平等的两种处境,不能够获得同样的关注和资源呢?根据现有的研究成果,我们又该如何认识和理解抑郁症这种疾病呢?Nature杂志给研究人员提出了这个问题。虽然有很多研究人员都表示,如果加大在科研经费方面的投入,有些问题就能够尽早得到解决,但他们也都承认,能够解决其他一些问题的技术,比如大脑探针技术或神经回路分析技术,都是最近才出现的新技术。很多科研人员都希望,最近在脑科学领域掀起的新热潮,最终能够让精神卫生研究进入一个全新的阶段。Foley表示,肿瘤研究给了研究人员巨大的鼓舞,肿瘤学研究获得了巨大的经费投入,所以也取得了巨大的科研成果,如果抑郁症研究领域也能有这么多的资源,研究人员也一样会取得非常好的研究成果。


舆论的力量


研究人员在制定科研计划时,基本不会只考虑人类实际需求这一个因素。政治、社会和经济等多方面的因素都会影响最终的决定,使得某种疾病比其它疾病获得更多的关注和资源,各种患者组织也会在其中发挥非常强的影响作用。在肿瘤和抑郁症方面存在的这种区别可以追溯到几十年以前,当时由于广大患者的阻止以及大力呼吁,促使美国政府于1971年宣布发动“抗癌战争(war on cancer)”。自此,大量科研经费源源不断地涌入肿瘤研究领域,也催生出了一大批专注于肿瘤研究、开发抗癌疗法的机构。尽管这场抗癌战争还没取得最终的胜利,但是世界上还从来没有一位领导人曾经站出来,宣布要发起一场“抗抑郁症战争”,所以肿瘤还在继续吸金,而抑郁症依旧备受冷落。美国华盛顿州西雅图市的非盈利机构One Mind专门为精神卫生工作提供资助,该组织的联合创始人Garen Staglin估计,美国每年大约有10亿美元的公共捐赠会用于资助肿瘤研究及为肿瘤患者提供各种帮助。但是精神卫生方面的资助还不到肿瘤的1/5。


组织各种活动需要大量的精力和信任,但是患上抑郁症之后就很难再从事这样的工作,因此患者无法举行各种活动来争取民众的支持。不过另外一个主要的阻碍因素则是人们长期以来对抑郁症持有的偏见和误解。据美国加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles)的心理遗传学家 Nelson Freimer介绍,很多人到现在都不认为抑郁症是一种传统意义上的疾病。Freimer指出,有很大一部分人认为,每个人都曾有过抑郁症的经历,所以在患上抑郁症之后应该做的就是振作起来,重新回到工作当中。


我们对肿瘤也曾经有过这种误解。据 Staglin介绍,人们在患上肿瘤之后都不愿意谈论自己的病情。他们称肿瘤这种疾病叫“C 病”。不过随着各种抗癌药物的出现,以及各种宣传组织的不懈努力,大家对肿瘤的认识在慢慢加深,这种情况也在慢慢改变,越来越多的人会更加积极地与肿瘤做斗争。不过肿瘤疾病看得见、摸得着、切得掉的这种自身特点也起到了一定的作用。相比之下,抑郁症就没有这么具体,因为患上抑郁症之后,患者脑内的某一个部位会发生问题。不幸的是,我们很难清楚地知道是哪个部分发生了问题,当然也不可能把那个部分给切掉。通常来说,一个专业的心理科医生至少需要花费2小时才能够确诊抑郁症,而且两名确诊为抑郁症的患者有可能会表现出完全不一样的临床症状。据英国剑桥大学MRC认知及脑科学中心(MRC Cognition and Brain Sciences Unit in Cambridge, UK)的临床心理学家Tim Dalgleish介绍,同一位抑郁症患者也可能会有两次发作,而且第二次发作很难与第一次发作进行鉴别。


所有这些特点都使得抑郁症成为了一种难以被攻克的疾病。美国纽约西奈山Icahn医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York City)的精神病学家及神经学家Eric Nestler表示,我们很难想象有人会说胰腺癌或者乳腺癌是不真实的。但是很多人都会说患有各种精神疾病的患者实际上没有病,这真是太奇怪了。


目前有一些科研工作者正在致力于改变抑郁症的定义和诊断标准。就在去年,美国马里兰州美国国立精神卫生研究院(National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland)的院长Thomas Insel就要求,所有接受他们资助的科研人员都不得使用传统的心理疾病诊断标准,因为这些诊断标准含混不清,而且彼此之间还互相重复。应该有一项研究项目将所有具备比如焦虑、或者社交障碍等与抑郁症或其他心理疾病相关的特异性症状的患者集中起来,并对他们开展研究。通过这种方法重点关注非常明确的性状,减少因为人为设置诊断边界而带来的试验背景噪声,从而最终获得一种在生物学上能够站得住脚的新型诊断方法。据Nestler介绍,本质上来说,抑郁症与肿瘤和心脏病等其它疾病一样,都是生物学意义上的疾病,我们只需要找出相关的分子就行。但现在发现,这可要比我们几十年前所认为的困难得多。


遗传学带来的新希望


很多科研人员都希望遗传学能够帮助我们更好地认识抑郁症,并且更好地区分各种抑郁症亚型。因为这一点已经在肿瘤研究工作中得到了印证。近几年,世界上好几个国家都在肿瘤基因组学研究领域投入了巨资,支持这方面的研究工作。研究成果也的确给肿瘤学研究带来了革命性的改变——我们已经发现了大量与肿瘤相关的遗传突变(mutation),而其中有一些突变位点已经被用来筛选出适合某种抗癌治疗的特异性患者。这种改变还在继续着,也已经将抗癌治疗推到了个性化医疗(personalized medicine)的前线。


可是抑郁症研究却从未取得过比较好的进展。迄今为止规模最大的一项抑郁症遗传学研究工作一共招募了1.6万名重度抑郁症患者,以及6万名对照志愿者,科研人员希望从他们的基因组中发现与抑郁症相关的遗传突变,可最终只发现了一个位点,而且这个位点与抑郁症的关系还没能被最终确定。英国牛津大学(University of Oxford, UK)的精神科医生 Jonathan Flint近二十年来一直都在寻找与抑郁症相关的遗传线索,据他自己介绍,他的同事们曾经问过,他为什么还会坚持研究这个问题。Flint的回答是这样的:一直让这个研究方向停滞不前的一个原因就是因为大家都认为这个研究方向是一块难啃的骨头。如果每个人都不为此做点什么,那继续这个研究还有什么意义呢?


回过头来看,问题还是在于抑郁症的定义太过模糊。Flint认为,寻找与抑郁症相关的遗传位点,就好像寻找与发烧相关的遗传位点一样可笑。他表示,这样做会把自身免疫病、感染性疾病、肿瘤,以及各种各样的疾病全都混为一谈。而且Flint也不认为,如果在几十年之前就加大对抑郁症研究的投入,就会让该研究领域发展得更好、更迅速一点,因为可以开展相关遗传学研究的基因组学技术是近十年来才逐渐发展起来的。而肿瘤研究的确是在近几十年来大大超越了抑郁症研究。Flint表示,我们当然可以做到更好,我们也必须做到更好。


科学家们已经在寻找与精神分裂症(schizophrenia)等其他精神疾病相关的基因方面取得了不错的科研成果。与抑郁症一样,精神分裂症也是一种非常难以确诊的疾病。最初,寻找与精神分裂症相关的遗传位点的科研工作也没有取得太多的成果。但是随着精神卫生基因组协会(Psychiatric Genomics Consortium)这个国际合作项目的启动,样本规模一下子就上去了,从而更加适应了统计学分析的需要,也最终发现了有实际意义的信号。今年9月,该组织发布了他们针对接近4 万名精神分裂症患者开展的基因组学研究的分析结果,他们一共发现了108个可能与精神分裂症相关的遗传位点。该组织的下一个目标就是抑郁症,他们计划招募6万名抑郁症患者参加他们的科研项目。


动物试验


遗传学研究结果可以帮助科研人员们解决另外一个大难题,那就是构建更好的动物模型。肿瘤研究人员已经有非常丰富的动物模型可供他们选择,这些试验动物也已经成为了肿瘤科研人员不可或缺的必备试验材料。其中就包括经过人工改造、能够表达与人体肿瘤相关基因的实验小鼠,以及与某个人类个体直接对应的,个体化动物模型(将该患者体内的肿瘤组织直接植入试验动物体内)。可是从事抑郁症研究的科研人员们在构建动物模型方面还面临着非常大的困难。


那些用动物试验来开展抑郁症研究的科研人员常用的方法都是用生理应激压力(physical stresses)促使动物表现出人类抑郁症患者常有的异常行为。最常用的方法就是 “强迫游泳试验(forced swim test)”。该试验就是将小鼠丢入水中,看看它们用多长时间能够游出来。有些小鼠很快就会放弃,它们会被认为是抑郁症小鼠。科研人员也会用这种试验进行抗抑郁药物筛选,市面上销售的很多抗抑郁药物的确可以延长这些试验小鼠的“抗争”时间。但这种方法还远远不是理想的方法,人类的抑郁症很少会是因为身体的应激而诱发的,而且也有很多证据表明,抗抑郁药物对这种动物模型的作用与对人体的作用是很不一样的。这些药物对于小鼠起效非常快,几乎用药之后就能够立即起效,但是对人体,可能就需要一个月,或者更长的时间才能够观察到效果。


为了能够更好地模拟人类抑郁症, Nestler等人给试验小鼠施加了长期的社会压力,而不是躯体压力。Nestler等人在这种 “社会挫败(social defeat)”模型中用的方法就是将实验鼠与体形更大、更坏的小鼠关在同一个笼子里。那些个大的小鼠会欺负这些瘦小的实验鼠,它们会不停地打架,直到科研人员用某种筛选手段挑出“抑郁症小鼠”,才会将它们分开。经过十天的抗争,小个子的实验鼠对于性、糖水等这些可以给它带来愉悦感的东西都会失去兴趣,而且不愿意参加社交活动,哪怕是与更加瘦小的同伴接触也不愿意。这就和人类抑郁症患者的一些表现非常类似了。据Icahn医学院(Icahn School of Medicine)的神经科学家Ming-Hu Han介绍,到目前为止,社会挫败模型似乎能够更好地模拟抗抑郁药物对于人类的作用。而对人体起效更快的试验药物也能够在这些社会挫败小鼠模型中迅速起效。


从事精神卫生研究工作的科研人员都承认,哪怕是最好的动物模型,也只能够粗略地模拟人类的抑郁症病情。美国亚特兰大市 Emory大学(Emory University in Atlanta, Georgia)的神经学家Helen Mayberg认为,如果要了解人类的大脑,只看你想不想喝糖水是远远不够的。还有犯罪,还有自杀。我们很难用动物模型来研究安慰剂效应(placebo effect),这在抑郁症研究工作中是一个非常重要、而且突出的问题,会给抗抑郁症药物的临床试验带来很多复杂的影响。


很多科学家都对动物模型能否真实模拟人类抑郁症表示出了质疑。美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania in Philadelphia)的Olivier Berton就指出,他可不愿意承认他在从事抑郁症研究,因为他们不认为用动物模型就可以开展抑郁症研究。那些模型给他们这个研究方向带来了严重的伤害,他们应该忘掉那些动物模型。但Berton 同时表示,他们在开展小鼠应激反应(stress responses)研究方面的工作。


只有一种方法可以将肿瘤与抑郁症并列到一起,那就是我们都逐渐认识到,这两者都具有高度复杂性。对肿瘤展开的遗传学研究告诉我们,肿瘤不仅仅可以被分成肺癌、肝癌、或者其它什么癌,每一种肿瘤内部都存在无数的、不一样的突变和行为,这也就是每一个人之间的个体差异(Nature464,972–974; 2010)。


再回头来说抑郁症,我们也正在看到一副同样复杂的景象。我们都知道,认识抑郁症非常困难,毕竟我们研究的是最复杂的器官—— 人类的大脑。但是就在科研人员对大脑里成千上万个不同的细胞进行分类的同时,我们慢慢意识到,不仅仅要分清这些细胞,同时也要知道这些细胞彼此之间都是如何交流和沟通的,以及是如何形成神经回路的。不过Nestler认为,即便抑郁症获得了与肿瘤研究同样多的资源,现在正在开展的、研究这些神经回路的科研工作在之前也不可能开展起来。因为将这些神经回路分开的技术也是最近这几年才成熟起来的,比如单细胞研究技术、神经联络作图技术及特定脑神经回路激活技术等。据Nestler 介绍,关于大脑研究,我们还缺乏最基本的理论知识和研究手段。


神经回路试验


由于目前出现了很多新的试验技术,科研人员正在开始对与抑郁症相关的神经回路展开更加深入的研究工作,试图找出能够用比如磁体(magnets)或电流(electrical current)等技术控制这些神经回路的方法。美国布朗大学(Brown University in Providence, Rhode Island)的精神科医生Noah Philip认为,这些科研工作将带领我们发现有别于传统抗抑郁药物的新型治疗手段。他表示,治疗抑郁症可不会像补充神经递质那么简单。这是在修正一套与正常人完全不同的神经网络。比如Mayberg 的课题组就正在测试深部脑刺激(deep-brain stimulation)方法能否缓解抑郁症的症状。据她介绍,前期的研究发现,该方法的显效率高达75%。Mayberg希望借助新型成像技术为手术提供辅助,因为这样能够进一步提高深部脑刺激疗法的疗效。


Nestler等人认为,在20世纪70年代就宣称向抑郁症开战是一种幼稚的行为,不过现在因为出现了各种新技术,倒是一个非常合适的时机。他指出,我们还需要几十年的时间,但是他相信,我们一定会取得最终的胜利。


最大的困难就在于如何让更多的人充满信心,如何吸引更多、更有才华的科研人员投身于抑郁症研究工作,尽管这条科研之路充满了荆棘。美国加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles)的神经科学家 Kelsey Martin表示,不要因为困难就举手投降,应该努力找出解决问题的最佳方案。


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