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Stem cell:细胞重编程真给力 揭开辐射致癌之谜

我们的机体进化出了一些途径来摆脱有缺陷的干细胞。来自科罗拉多大学癌症中心的研究人员在发表于《干细胞》(Stem Cells)杂志上的一项研究中揭示,其中一条途径就是通过“重编程”使得被辐射损伤的干细胞分化为不再能够长久生存的其他细胞。辐射会使得干细胞丧失它的“干性”。这的确有意义:你不会希望受损的干细胞继续留在这儿生成受损细胞。

这项研究还证实,当全身遭受辐射时清除辐射损伤干细胞的同一“编程”防卫机制导致了血癌生长(延伸阅读:Sci Rep:福岛核辐射后 动物血液出现异常 )。通过重编程这一防卫机制,我们或许能够在全身辐射之后防止癌症。

论文的资深作者、科罗拉多大学医学院生物化学和分子遗传学教授、癌症中心研究员James DeGregori博士说:“机体并未进化至可以应对核反应堆泄漏及CT扫描。它只能一次处理少数接受危险剂量辐射或DNA遭到其他损伤的细胞。”

DeGregori、博士生Courtney Fleenor及同事们调查了全身辐射对于小鼠造血干细胞(HSCs)的影响。在这种情况下,辐射提高了造血干细胞系统中的细胞发生分化的几率。只是,虽然大多数细胞会遵循这一指令,但有少数细胞则不会。携带一种特异突变的干细胞能够违抗这一分化指令,保持它们的“干性”。遗传抑制C/EBPα 可使得少数干细胞维持这一能力,继续充当干细胞。在与其他细胞的竞争中,健康干细胞被清除,C/EBPα 减少的干细胞在血细胞生成系统中占据主导地位。通过这种方式,血液系统从C/EBPα +细胞转变为主要是C/EBPα -细胞。

导致C/EBPα 基因受到抑制的一些突变和其他遗传变异与人类急性髓性白血病有关联。因此,并非是辐射所引起的突变,而是被错误干细胞重建的血液系统引起了经历过辐射的人们的癌症风险。

DeGregori说:“这是由自然选择所驱动的进化。在健康血液系统中,健康干细胞会在竞争中胜过具有C/EBPα 突变的干细胞。但当辐射降低干细胞群的健康和适应性时,一直在那的突变细胞突然得到了接管的机会。”

从花栗鼠和松鼠的角度来思考这一问题:减少生物系统中的花栗鼠种群或许可使得松鼠兴旺——尤其如果是减少花栗鼠的途经改变了生态系统从而有利于松鼠,这与辐射改变机体来支持C/EBPα 突变干细胞相类似。

这些研究不只是告诉了我们为什么辐射可使造血干细胞分化;它们还证实了通过激活一条干细胞维持信号通路,我们可以阻止其发生。甚至在辐射后数月,人为地激活受辐射HSCs的NOTCH信号通路可以让它们再度表现“干性”——在这些本该响应辐射发生分化的HSCs中重启血细胞组装。

当DeGregori、Fleenor和同事们在以往遭受辐射的HSCs中激活NOTCH时,遏制住了危险的C/EBPα 细胞群。与通过激活NOTCH恢复适应性的非C/EBPα 突变干细胞竞争,C/EBPα 突变干细胞没有了进化的空间。

DeGregori说:“如果我在一种有可能经受全身辐射的环境中工作,我会冷冻一堆我的HSCs。在辐射照射后输注一次健康HSCs将有可能使得健康血液系统在竞争中胜过‘具有编程能力’的辐射照射HSC,甚至是携带致癌突变的HSC。希望在未来,我们能够提供一些药物来恢复辐射后留下的干细胞的适应性”。

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